Desde la llegada de CRISTOBAL COLON en su cuarto viaje, los españoles entraron en conflicto con los indígenas, encabezados por el cacique QUIBIAN, quien logró sublevar a las demás tribus contra población fundada por este de Santa María de Belén, obligando a los colonizadores a abandonarla.

        El Gobernador DIEGO DE NICUESA no pudo establecer una colonia en Portobelo por la hostilidad de los indígenas, por lo que se trasladó a un lugar cercano a Punta Manzanillo, sitio al que llamó Nombre de Dios, donde levantó una fortaleza a fin de combatir el ataque de los indígenas residentes en el área. La constante hostilidad de los indígenas provocó que los españoles quedaran reducidos a una situación precaria, toda vez que los cultivos fueron arrasados por aquellos.

        Mientras tanto, el Bachiller MARTIN FERNANDEZ ENCISO, siguiendo los consejos de VASCO NUÑEZ DE BALBOA, dispuso trasladar la colonia de San Sebastián para el otro lado del golfo de Urabá. No obstante, dichas tierras eran gobernadas por el Cacique CÉMACO, quien ofreció gran resistencia a los españoles.

        Vencido CÉMACO, en septiembre de 1510, los españoles fundan la población de Santa María de La Antigua del Darién.

        Posteriormente, BALBOA somete las tribus de los caciques CARETA y PONCA. Para 1513, dirige una expedición conformada por 190 hombres y una gran cantidad de perros. Llega a tierras del Cacique CARETA, quien le proporcionó mil de sus hombres y continúa su trayecto, enfrentándose a las tribus de CUARECUA, TORCHEA, CHIAPES, COQUERA, TUMACO, TEOCA, PACRA, BUGUEBUGUE, BONONAIMA, CHIORIZO y TUBANAMÁ, a quienes venció y logró obtener gran botín.

       JUAN DE AYORA, lugarteniente del Gobernador PEDRARIAS DAVILA, recorrió con una fuerza de 400 hombres, las tierras de COMAGRE, POCOROSA y TUBANAMÁ. Los indígenas resistieron hasta el punto que POCOROSA degolló a los colonos en Santa Cruz, mientras que el cacique SECATIVA derrotó a AYORA, quien salvó la vida, fugándose con un grupo.

        Una fuerza dirigida por el Capitán ANTONIO TELLO DE GUZMAN, recorrió hasta las tierras del cacique CHEPO, a quien derrotó.

        Por ordenes de PEDRARIAS, los capitanes GASPAR DE MORALES y FRANCISCO PIZARRO, atravesaron el Mar del Sur hasta las islas de Las Perlas, donde vencieron al Cacique TERAREQUI. Posteriormente rumbo hasta Garachiné, donde prosiguieron atacando a los grupos indígenas.

        En la región central del Istmo, los españoles llegaron hasta las tierras del cacique PENONOMÉ, quien huyó a las montañas, mientras que el cacique NATA les facilitó provisiones. La expedición logró vencer a ESCORIA, y recorrió el cauce del actual río Santa María, llegando a la región conocida como Parita, donde gobernaba el cacique PARÍS. Este intentó alejar a los españoles, enviándoles tesoros en oro, no obstante, la codicia de los españoles se acrecentó y aprovechando las penumbras de la noche, atacaron el asentamiento del cacique, arrasando con todo objeto de valor. PARÍS logró juntar una fuerza que atacó la expedición española, logrando arrebatarle los tesoros y esclavos obtenidos durante su travesía.

        En el archipiélago, los españoles dirigidos por BADAJOZ, llegaron a la isla de Otoque, donde atacaron a los indígenas. Posteriormente se dirigieron a la isla de Taboga, donde atacaron a los naturales.

        Con una fuerza de 200 hombres, el Licenciado GASPAR DE ESPINOZA salió de Santa María de La Antigua a fin de someter a los indígenas que habían atacado las poblaciones españolas fundadas en tierras de Pocorosa y Tubanamá. Sin embargo, una vez que tuvo conocimiento de la pérdida de los tesoros por parte de BADAJOZ en manos del cacique PARÍS, se dirige a las tierras de este último a fin lograr recuperar el mismo. ESPINOZA cruzó las tierras de COMAGRE hasta Chimán, causando graves daños a las tribus por donde pasaba. Prosigue por Chepo y Panamá, continuando su viaje hasta los territorios de NATA, a quien vence. De igual forma, logra someter a ESCORIA. En de agosto de 1516, un contingente dirigido por DIEGO DE ALBITRES, combatió contra las fuerzas del cacique PARÍS. Luego de varias horas de ataques, en la cual los indígenas resistieron valientemente. Ante la llegada de los refuerzos dirigidos por ESPINOZA, lograron eventualmente dominarlos.

        En 1520 se funda la población de Natá de los Caballeros, la cual debía servir como base para las exploraciones en el resto del Istmo, y en especial, para efectuar las campañas necesarias a fin de someter al indómito URRACA, quien dominaba desde las montañas veragüenses.

        URRACA resistió las diversas expediciones españoles durante casi nueve años, logrando vencer al ejercito conquistador, dirigido por GASPAR DE ESPINOZA, FRANCISCO PIZARRO, FRANCISCO DE COMPAÑON, HERNANDO DE SOTO y otros.

        El Licenciado ESPINOZA fue llamado por el Gobernador PEDRARIAS DAVILA a Panamá, por lo que COMPAÑON fue encargado de la plaza. Enterado URRACA, se propuso atacar la población española de Nata a fin de expulsar a los invasores. El cacique aprovecho la noche para realizar su ataque, sitiando la misma. No obstante, COMPAÑON logra enviar a la capital de Castilla de Oro un informe sobre la situación, por lo que el gobernador dispone enviar un batallón a cargo de HERNANDO PONCE DE LEON. El ataque del jefe indígena así como el hambre, provocaron desesperación en los españoles.

        El Cacique URRACA logró hacer alianzas con las tribus tradicionalmente enemigas, a fin de vencer al enemigo común. Jefes como PONCA, DURES, DURARIA, BULABA, GUISIA, GUANIAGA, TABOR, GURACONA, GUANIAGOS y los grandes señores veragüenses, y de otras tribus, se unieron bajo la dirección de este valiente jefe.

        La llegada de PONCE DE LEON supuso que URRACA levantara el cerco. Días mas tarde, el propio PEDRO ARIAS DE AVILA, Gobernador y Capitán General de Castilla de Oro, llegó con nuevas fuerzas.

        A pesar de que URRACA había previsto la lucha en terrenos en los que era imposible utilizar el caballo, animal desconocido en el Istmo y que provocaba temor a los indígenas; los españoles inteligentemente no arriesgaron a enfrentarse en dicho sitio, esperando un mejor momento para atacar.  Las fuerzas indígenas bajaron de las montañas, produciéndose el fatal encuentro. Luego de varios días, ninguna de las partes pudo reclamar el éxito.

        En un posterior encuentro, las fuerzas de URRACA lograron vencer al Capitán DIEGO DE ALBITRES, logrando este último escapar y dar cuenta de todo al Gobernador de Castilla de Oro.

        Los españoles a cargo de FRANCISCO DE COMPAÑON, idearon capturar a URRACA, para lo cual, enviaron emisarios a sus tierras a fin de proponerle al cacique negociar la paz. Dichas conversaciones se realizarían en Nata de los Caballeros.

        URRACA aceptó la invitación y concurrió al lugar en compañía de dos de sus hombres. En ese lugar, COMPAÑON lo redujo a prisión, y encadenado, lo remitió a Nombre de Dios a fin de que fuese enviado a España.  El cacique logra escapar de sus captores e internándose en la selva, logró reunirse con su tribu.