El Capitán FRANCISCO PIZARRO, natural de Extremadura, quien tuvo participación en la conquista del Istmo desde la época del Gobernador ALONSO DE OJEDA, se asoció con un soldado llamado DIEGO DE ALMAGRO y del clérigo HERNANDO DE LUQUE, maestre de la Catedral de Panamá, para llevar a cabo el proyecto.  Los tres celebraron un contrato el 20 de mayo de 1524, en el cual PIZARRO asumía el mando de la empresa, LUQUE se dedicaba a la dirección económica de la misma, mientras que ALMAGRO fue el responsable de la obtención de los bastimentos, el reclutamiento de los hombres y la logística.

        Un intento previo fue realizado por PASCUAL DE ANDAGOYA en 1522, cuando zarpó de Panamá, atravesando el Golfo de San Miguel, llegó a la provincia de Chochama. En este lugar, tuvo conocimiento por parte de los nativos, de la existencia de indígenas que provenían del Birú (Perú) en canoas para hacerles la guerra. Con nuevos refuerzos, ANDAGOYA prosigue su marcha hasta tierras habitadas por indígenas a los que somete. En este lugar, obtiene mayor información sobre el Imperio Inca. El español intenta proseguir su viaje, empero, una de sus naves naufragó.

        El 14 de noviembre de 1524 salió la primera de tres expediciones dirigidas por PIZARRO con destino a tierras peruanas. No obstante, la misma no llegó a su destino. La segunda expedición salió de Panamá en 1526, la cual contó con diversos contratiempos.

        Con la llegada del Gobernador PEDRO DE LOS RIOS, se dio instrucciones a PIZARRO de abandonar la empresa, a tal efecto, se traslada a España a fin de obtener la autorización directa del Emperador CARLOS V para proseguir el proyecto. En 1529 obtiene el permiso necesario a través de la denominadas Capitulaciones de Toledo, en la cual se le otorgaron los títulos de Gobernador y Capitán General, Adelantado y Alguacil Mayor del Perú.